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bisoprololo Idroclorotiazide Bisoprololo Idroclorotiazide Descrizione Bisoprololo fumarato e compresse idroclorotiazide USP è indicato per il trattamento dell'ipertensione. Esso combina due farmaci antipertensivi in una volta & ndash; dosaggio giornaliero: un beta sintetico 1 selettivo (cardioselettivi) bloccanti agente (bisoprololo fumarato) e un diuretico benzotiadiazina (idroclorotiazide). Bisoprolol fumarate è descritta chimicamente come (& plusmn;) - 1- [4 - [[- 2- (1-methylethoxy) etossi] metil] fenossi] -3 - [(1-metiletil) amino] -2-propanolo (E) -2-butenedioate (2: 1) (sale). Possiede un atomo di carbonio asimmetrico nella sua struttura e viene fornito come miscela racemica. La S (-) enantiomero è responsabile della maggior parte dell'attività di beta-bloccanti. La sua formula molecolare è (C 18 H 31 NO 4) 2 & bull; C 4 H 4 O 4 e ha un peso molecolare di 766,97. La sua formula di struttura è: fumarato bisoprololo è una polvere cristallina bianca, approssimativamente uguale idrofilo e lipofilo e facilmente solubile in acqua, metanolo, etanolo e cloroformio. Idroclorotiazide (HCTZ) è 2H 6-cloro-3,4-diidro -1,2,4-benzotiadiazina-7-solfonammide 1,1-diossido. Si tratta di un bianco, o quasi bianco, polvere cristallina praticamente inodore. È leggermente solubile in acqua, scarsamente solubile in soluzione di idrossido di sodio diluito, solubile in n-butilammina e dimetilformammide, scarsamente solubile in metanolo, ed insolubile in etere, cloroformio, e acidi minerali diluiti. La sua formula molecolare è C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ed ha un peso molecolare di 297,73. La sua formula di struttura è: Ogni Bisoprolol Fumarate e Hydrochlorothiazide pastiglia USP 2,5 mg / 6,25 mg per somministrazione orale contiene: Bisoprololo fumarato USP & hellip ;. 2,5 mg Idroclorotiazide USP & hellip ;. 6.25 mg Ogni Bisoprolol Fumarate e Hydrochlorothiazide pastiglia USP 5 mg / 6,25 mg per somministrazione orale contiene: Bisoprololo fumarato USP & hellip ;. 5 mg Idroclorotiazide USP & hellip ;. 6.25 mg Ogni Bisoprolol Fumarate e Hydrochlorothiazide pastiglia USP 10 mg / 6,25 mg per somministrazione orale contiene: Bisoprololo fumarato USP & hellip ;. 10 mg Idroclorotiazide USP & hellip ;. 6.25 mg ingredienti inattivi includono amido pregelatinizzato, anidro bibasico di calcio, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, glicol polietilene, biossido di silicio colloidale, copovidone e biossido di titanio. Il / 6,25 mg compresse da 5 mg contiene anche ossido di ferro rosso e giallo. Il / 6,25 mg compresse da 2,5 mg contiene anche ossido di ferro giallo. Bisoprolol Idroclorotiazide - Farmacologia Clinica Bisoprololo fumarato e HCTZ sono stati utilizzati singolarmente e in combinazione per il trattamento dell'ipertensione. Gli effetti antipertensivi di questi agenti sono additivi; Idroclorotiazide 6,25 mg aumenta in modo significativo l'effetto antipertensivo di bisoprololo fumarato. L'incidenza di ipopotassiemia con il fumarato bisoprololo e HCTZ 6,25 mg combinazione (B / H) è significativamente inferiore a quella con idroclorotiazide 25 mg. Negli studi clinici di bisoprololo fumarato e idroclorotiazide, le variazioni medie del potassio sierico nei pazienti trattati con bisoprololo fumarato e idroclorotiazide 2,5 / 6,25 mg, 5 / 6,25 mg o 10 / 6,25 mg o placebo sono stati meno di & plusmn; 0,1 mEq / L. I cambiamenti medi del potassio sierico nei pazienti trattati con qualsiasi dose di bisoprololo, in combinazione con idroclorotiazide 25 mg variava da -0.1 a -0.3 mEq / L. Bisoprololo fumarato è un beta 1 selettivo (cardioselettivi) agente adrenergico bloccante senza significative membrana stabilizzante o attività simpaticomimetica intrinseca nel suo range di dosaggio terapeutico. A dosi più elevate (& ge; 20 mg) bisoprololo fumarato inibisce anche beta 2 - adrenergici situati in bronchiale e la muscolatura vascolare. Per mantenere relativa selettività, è importante utilizzare la dose minima efficace. Idroclorotiazide è un diuretico benzotiadiazina. I tiazidici influiscono meccanismi tubulari renali di elettroliti riassorbimento e aumentano l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. Natriuresis provoca una perdita secondaria di potassio. Farmacocinetica e il metabolismo Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide Nei volontari sani, sia fumarato bisoprololo e idroclorotiazide sono ben assorbito dopo somministrazione orale di bisoprololo fumarato e idroclorotiazide. Nessun cambiamento si osserva nella biodisponibilità di due farmaci quando somministrato insieme in una singola compressa. Assorbimento non è influenzato se bisoprololo fumarato e idroclorotiazide è preso con o senza cibo. Le concentrazioni bisoprololo fumarato plasmatiche di picco di circa 9 ng / ml, 19 ng / ml e 36 ng / ml si verificano circa 3 ore dopo la somministrazione del 2,5 mg / 6,25 mg, 5 mg / 6,25 mg e 10 mg / 6,25 mg compresse combinazione rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di picco di idroclorotiazide 30 ng / mL si verificano circa 2,5 ore dopo la somministrazione della combinazione. si osservano aumenti dose proporzionale delle concentrazioni plasmatiche bisoprololo tra 2,5 e 5, nonché tra i 5 e 10 mg. L'eliminazione T 1/2 di bisoprololo varia da 7 a 15 ore, e che di idroclorotiazide varia da 4 a 10 ore. La percentuale di dose viene eliminato immodificato nelle urine è circa il 55% per il bisoprololo e circa il 60% per l'idroclorotiazide. La biodisponibilità assoluta dopo un 10 mg dose orale di bisoprololo fumarato è di circa 80%. Il metabolismo di primo passaggio di bisoprololo fumarato è di circa il 20%. Il profilo farmacocinetico di bisoprololo fumarato è stata esaminata dopo dosi singole e allo stato stazionario. Il legame alle proteine sieriche è di circa il 30%. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano entro 2-4 ore dalla somministrazione con 2,5 a 20 mg, e significano i valori di picco variano da 9 ng / ml a 2,5 mg a 70 ng / ml a 20 mg. dosaggio una volta al giorno con risultati bisoprololo fumarato in meno di due volte la variazione interindividuale delle concentrazioni plasmatiche di picco. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose somministrata nell'intervallo da 2,5 a 20 mg. L'eliminazione emivita plasmatica è 9-12 ore ed è leggermente più lunga nei pazienti anziani, in parte a causa della ridotta funzionalità renale. Lo stato stazionario è raggiunto entro 5 giorni con un dosaggio una volta al giorno. In entrambe le popolazioni giovani ed anziani, l'accumulo di plasma è basso; il fattore di accumulo varia da 1,1 a 1,3, ed è quello che ci si aspetterebbe dal tempo di dimezzamento e dosaggio una volta al giorno. Bisoprololo viene eliminato allo stesso modo da via renale e non renali con circa il 50% della dose appare immodificato nelle urine e il resto sotto forma di metaboliti inattivi. Negli esseri umani, i metaboliti noti sono labili o non hanno attività farmacologica nota. Meno del 2% della dose è escreta con le feci. Le caratteristiche farmacocinetiche dei due enantiomeri sono simili. Bisoprololo non viene metabolizzato dal citocromo P450 II D6 (debrisochina idrossilasi). Nei soggetti con clearance della creatinina inferiore a 40 ml / min, l'emivita plasmatica è aumentata di circa tre volte rispetto ai soggetti sani. In pazienti con cirrosi epatica, il tasso di eliminazione di bisoprololo è più variabile e significativamente inferiore a quella dei soggetti sani, con una emivita plasmatica che vanno da 8 a 22 ore. In soggetti anziani, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono aumentate, in parte attribuito a ridurre la clearance della creatinina. Tuttavia, nessuna differenza significativa nel grado di accumulo bisoprololo si trova tra le popolazioni giovani e anziani. Idroclorotiazide viene ben assorbita (65% -75%) dopo somministrazione orale. L'assorbimento di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Le concentrazioni plasmatiche massime si osservano entro 1-5 ore dalla somministrazione, e la gamma 70-490 ng / ml dopo dosi orali di 12,5 a 100 mg. Le concentrazioni plasmatiche sono linearmente correlati alla dose somministrata. Le concentrazioni di idroclorotiazide sono 1,6-1,8 volte più alto nel sangue intero che nel plasma. Il legame con le proteine del siero è stato riportato che circa il 40% al 68%. L'eliminazione emivita plasmatica è stato segnalato per essere 6-15 ore. Idroclorotiazide è eliminata principalmente per via renale. A seguito di dosi orali di 12,5 a 100 mg, 55% -77% appare della dose somministrata nelle urine e superiore al 95% della dose assorbita viene escreta nelle urine come farmaco immodificato. Le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide sono aumentati e l'emivita di eliminazione è prolungata in pazienti con malattia renale. farmacodinamica I risultati di studi clinici con emodinamica bisoprololo fumarato sono simili a quelli osservati con altri beta-bloccanti. L'effetto più importante è l'effetto cronotropo negativo, dando una riduzione riposo ed esercizio frequenza cardiaca. C'è un calo di riposo e di esercitare la gittata cardiaca con pochi cambiamenti osservati in gittata sistolica, e solo un piccolo aumento della pressione atriale destra, o la pressione di cuneo capillare polmonare a riposo o durante l'esercizio. In volontari normali, la terapia fumarato bisoprololo ha comportato una riduzione della tachicardia esercizio e isoproterenolo indotta. L'effetto massimo si è verificato entro 1-4 ore dalla somministrazione. Effetti generalmente persistito per 24 ore a dosi di 5 mg o superiore. In studi clinici controllati, bisoprololo fumarato data come singola dose giornaliera ha dimostrato di essere un agente antipertensivo efficace se usato da solo o in combinazione con diuretici tiazidici (vedi STUDI CLINICI). Il meccanismo di bisoprololo fumarato & rsquo; s effetto antipertensivo non è stata completamente stabilita. I fattori che possono essere coinvolti sono: Diminuzione della gittata cardiaca, L'inibizione del rilascio di renina da parte dei reni, Diminuzione di deflusso simpatica tonico dai centri vasomotori nel cervello. Beta 1 - selectivity di bisoprololo fumarato è stata dimostrata sia in studi sugli animali e sull'uomo. Non sono stati osservati effetti a dosi terapeutiche sulla beta 2 densità - adrenoreceptor. studi di funzionalità polmonare sono stati condotti in volontari sani, asmatici e pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO). Dosi di bisoprololo fumarato variava da 5 a 60 mg, atenololo da 50 a 200 mg, metoprololo da 100 a 200 mg, e propranololo da 40 a 80 mg. In alcuni studi, lievi, aumenti asintomatici resistenza delle vie aeree (AWR) e diminuisce di volume espiratorio forzato (FEV1) sono stati osservati con dosi di bisoprololo fumarato 20 mg e superiore, simile ai piccoli aumenti di AWR ha osservato con altri cardioselettivo beta-bloccante agenti. I cambiamenti indotti dal beta-blocco con tutti gli agenti sono stati invertiti con la terapia con broncodilatatori. Gli studi di elettrofisiologia nell'uomo hanno dimostrato che bisoprololo fumarato diminuisce significativamente la frequenza cardiaca, aumenta il tempo di recupero del nodo del seno, prolunga nodo AV periodi refrattari, e, con la stimolazione atriale rapida, prolunga la conduzione del nodo AV. Gli effetti acuti di tiazidici sono pensati per derivare da una riduzione del volume del sangue e della gittata cardiaca, secondaria ad un effetto natriuretico, anche se un meccanismo di vasodilatazione diretta è stato anche proposto. Con la somministrazione cronica, volume plasmatico ritorna verso normale, ma la resistenza vascolare periferica è diminuito. I tiazidici non influenzano la pressione sanguigna normale. L'inizio dell'azione si verifica entro 2 ore dalla somministrazione, effetto picco si osserva in circa 4 ore, e l'attività persiste fino a 24 ore. Studi clinici In studi clinici controllati, bisoprololo fumarato / idroclorotiazide 6,25 mg ha dimostrato di ridurre la pressione sistolica e diastolica durante un periodo di 24 ore quando somministrato una volta al giorno. Gli effetti sulla riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica della combinazione di bisoprololo fumarato e idroclorotiazide erano additivo. Inoltre, gli effetti del trattamento sono stati coerenti in gruppi di età (& lt; 60, & ge; 60 anni), i gruppi razziali (nero, non nera), e il sesso (maschio, femmina). In due, in doppio cieco, studi randomizzati controllati con placebo condotti nelle riduzioni statunitensi a tasso pressione arteriosa e cardiaca sistolica e diastolica di 24 ore dopo la somministrazione in pazienti con ipertensione da lieve a moderata sono mostrate sotto. In entrambi gli studi indicano sistolica / diastolica pressione sanguigna e la frequenza cardiaca al basale sono stati di circa 151/101 mm Hg e 77 bpm. Seduto sistolica / diastolica (BP) e frequenza cardiaca (HR) Diminuzione media (& Delta;) Dopo 3 - 4 settimane Sangue risposte di pressione sono state osservate entro 1 settimana di trattamento, ma il massimo effetto era evidente dopo 2 o 3 settimane di trattamento. Nel complesso, sono state osservate riduzioni della pressione arteriosa significativamente maggiore sul bisoprololo fumarato e idroclorotiazide rispetto al placebo. Inoltre, la riduzione della pressione sanguigna erano significativamente maggiori per ciascuna delle fumarato bisoprololo più combinazioni di idroclorotiazide che per uno dei componenti usati da soli, indipendentemente da razza, età o genere. Non ci sono state differenze significative nella risposta tra pazienti neri e non nere. Indicazioni e impiego per Bisoprololo Idroclorotiazide Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide compresse sono indicate nella gestione dell'ipertensione. Controindicazioni Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide compresse sono controindicati nei pazienti in stato di shock cardiogeno, insufficienza cardiaca manifesta (vedi AVVERTENZE), blocco di secondo o terzo grado AV, marcata bradicardia sinusale, anuria, e ipersensibilità a uno dei componenti di questo prodotto o ad altri farmaci sulfamidico-derivati. Avvertenze Insufficienza cardiaca In generale, i beta-bloccanti dovrebbero essere evitati nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia conclamata; tuttavia, in alcuni pazienti con insufficienza cardiaca compensata, può essere necessario utilizzare questi agenti. In tali situazioni, devono essere usati con cautela. I pazienti senza una storia di insufficienza cardiaca Continua la depressione del miocardio con beta-bloccanti può, in alcuni pazienti, precipitare l'insufficienza cardiaca. Ai primi segni o sintomi di insufficienza cardiaca, deve essere considerata l'interruzione del bisoprololo fumarato e idroclorotiazide. In alcuni casi, bisoprololo fumarato e la terapia con idroclorotiazide possono essere continuate durante l'insufficienza cardiaca è trattata con altri farmaci. Brusca interruzione della terapia Le riacutizzazioni di angina pectoris e, in alcuni casi, infarto del miocardio o aritmia ventricolare, sono stati osservati nei pazienti con malattia coronarica dopo una brusca interruzione del trattamento con beta-bloccanti. Questi pazienti devono, quindi, essere in guardia contro l'interruzione o la sospensione della terapia senza il medico & rsquo; s consigli. Anche nei pazienti senza malattia coronarica conclamata, può essere consigliabile per assottigliare la terapia con bisoprololo fumarato e idroclorotiazide in circa 1 settimana con il paziente sotto attenta osservazione. In caso di sintomi di astinenza, il beta-bloccante terapia agente dovrebbe essere ripresa, almeno temporaneamente. Malattia vascolare periferica I beta-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa nei pazienti con malattia vascolare periferica. Si deve usare cautela in tali individui. broncospasmo PAZIENTI CON broncospastiche malattia polmonare devono, in generale, non ricevono beta-bloccanti. A causa della relativa beta 1 - selectivity di bisoprololo fumarato, bisoprololo fumarato e idroclorotiazide possono essere usati con cautela nei pazienti con broncospasmo che non rispondono, o che non può tollerare altri trattamenti antipertensivi. Dal beta 1 - selectivity non è assoluta, deve essere usata la dose più bassa possibile di bisoprololo fumarato e idroclorotiazide. Un beta 2 agonisti (broncodilatatore) dovrebbero essere rese disponibili. Maggiore Sugery Cronicamente somministrato il beta-bloccante terapia non dovrebbe essere regolarmente ritirata prima di chirurgia maggiore; tuttavia, la ridotta capacità del cuore di rispondere a stimoli reflex adrenergici possono aumentare il rischio di anestesia generale e le procedure chirurgiche. Diabete e ipoglicemia I beta-bloccanti possono mascherare alcune delle manifestazioni di ipoglicemia, in particolare la tachicardia. Non selettivi beta-bloccanti possono potenziare l'ipoglicemia e il ritardo di recupero insulino-indotta dei livelli di glucosio nel siero. A causa della sua beta 1 - selectivity, questo è meno probabile con bisoprololo fumarato; tuttavia, i pazienti sottoposti a ipoglicemia spontanea, o pazienti diabetici in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali, devono essere avvertiti circa queste possibilità. Inoltre, il diabete mellito latente può diventare pazienti manifestano e diabetici dato tiazidici possono richiedere la regolazione della loro dose di insulina. A causa della bassissima dose di idroclorotiazide impiegati, questo può essere meno probabile con bisoprololo fumarato e idroclorotiazide. tireotossicosi blocco beta-adrenergico può mascherare i segni clinici di ipertiroidismo, come la tachicardia. La brusca sospensione di beta-blocco può essere seguito da un aggravamento dei sintomi di ipertiroidismo o può precipitare tempesta tiroidea. Malattia renale effetti cumulativi dei tiazidici possono svilupparsi nei pazienti con funzione renale compromessa. In questi pazienti, tiazidi possono precipitare l'azotemia. Nei soggetti con clearance della creatinina inferiore a 40 ml / min, l'emivita plasmatica di bisoprololo fumarato è aumentata fino a tre volte, rispetto ai soggetti sani. Se insufficienza renale progressiva diventa evidente, bisoprololo fumarato e idroclorotiazide deve essere interrotto. (Vedere farmacocinetica e metabolismo). La malattia epatica fumarato bisoprololo e idroclorotiazide deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva. I tiazidici possono alterare idro-elettrolitico equilibrio, che possono causare coma epatico. Inoltre, l'eliminazione di bisoprololo fumarato è significativamente più lenta nei pazienti con cirrosi rispetto ai soggetti sani. (Vedere farmacocinetica e metabolismo). Acuta miopia e secondaria glaucoma ad angolo chiuso Idroclorotiazide, un sulfamidico, può causare una reazione idiosincratica, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di acuità visiva diminuita o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore a settimane dall'inizio della droga. Non trattato acuto glaucoma ad angolo chiuso può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è di interrompere idroclorotiazide più rapidamente possibile. possono avere bisogno di trattamenti medici o chirurgici Prompt per essere considerato se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di acuto glaucoma ad angolo chiuso può includere una storia di sulfamidici, penicillina allergia. Precauzioni Generale Elettroliti e fluido equilibrio di stato Anche se la probabilità di sviluppare ipopotassiemia si riduce con bisoprololo fumarato e idroclorotiazide a causa della bassissima dose di idroclorotiazide impiegati, controllo periodico degli elettroliti sierici deve essere effettuato, ei pazienti devono essere osservati per i segni di disturbi fluidi o elettroliti, cioè iponatremia, alcalosi ipocloremica , ipokaliemia e ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria di magnesio; ciò può causare ipomagnesiemia. I segnali di pericolo o sintomi di squilibrio idro-elettrolitico includono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. L'ipokaliemia può sviluppare, in particolare con diuresi rapida quando grave cirrosi è presente, durante l'uso concomitante di corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH) o dopo terapia prolungata. Interferenza con un adeguato apporto di elettroliti per via orale contribuirà anche a ipokaliemia. L'ipokaliemia e ipomagnesiemia possono provocare aritmie ventricolari o sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale. L'ipokaliemia può essere evitata o trattata con supplementazione di potassio o aumentare l'assunzione di cibi ricchi di potassio. Diluizione iponatriemia può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda; una terapia appropriata è restrizione acqua, piuttosto che la somministrazione di sale, se non in rari casi in cui l'iponatriemia è in pericolo di vita. In deplezione salina reale, la sostituzione appropriata è la terapia di scelta. malattia delle paratiroidi L'escrezione di calcio viene ridotta dai tiazidici, e alterazioni patologiche delle ghiandole paratiroidi, con ipercalcemia e ipofosfatemia, sono stati osservati in alcuni pazienti in terapia con tiazidici prolungata. Iperuricemia e gotta acuta possono essere precipitati in alcuni pazienti trattati con diuretici tiazidici. Bisoprololo fumarato, da solo o in combinazione con HCTZ, è stato associato ad un aumento di acido urico; Tuttavia, negli studi clinici degli Stati Uniti, l'incidenza di aumenti correlati al trattamento in acido urico è stata maggiore durante la terapia con idroclorotiazide 25 mg (25%) che con B / H 6,25 mg (10%). A causa della bassissima dose di idroclorotiazide impiegati, iperuricemia può essere meno probabile con bisoprololo fumarato e idroclorotiazide. Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide possono potenziare l'azione di altri agenti antipertensivi utilizzati in concomitanza. fumarato bisoprololo e idroclorotiazide non dovrebbero essere combinati con altri agenti beta-bloccanti. I pazienti che ricevono farmaci catecolamine di riduzione, come ad esempio reserpina o guanetidina, devono essere attentamente monitorati perché il beta-adrenergici aggiunto azione di blocco di bisoprololo fumarato può produrre eccessiva riduzione di attività simpatica. In pazienti sottoposti a terapia concomitante con clonidina, se la terapia deve essere interrotto, si suggerisce che fumarato bisoprololo e idroclorotiazide essere interrotti per diversi giorni prima del ritiro della clonidina. Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide deve essere usato con cautela quando depressivi del miocardio o inibitori di conduzione AV, come alcuni calcioantagonisti (in particolare del phenylalkylamine [verapamil] e benzotiazepina [diltiazem] classi), o farmaci antiaritmici, come la disopiramide, vengono utilizzati contemporaneamente . Entrambi i glicosidi della digitale e beta-bloccanti lento conduzione atrioventricolare e diminuire la frequenza cardiaca. L'uso concomitante può aumentare il rischio di bradicardia. Bisoprolol Fumarate L'uso concomitante di rifampicina aumenta la clearance metabolica di bisoprololo fumarato, accorciando la sua emivita di eliminazione. Tuttavia, una modifica della dose iniziale non è generalmente necessario. Gli studi di farmacocinetica documentano interazioni clinicamente rilevanti con altri agenti dato in concomitanza, tra cui i diuretici tiazidici e cimetidina. Non vi è stato alcun effetto di bisoprololo fumarato in tempi di protrombina nei pazienti trattati con dosi stabili di warfarin. Il rischio di reazione anafilattica Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con una storia di reazione anafilattica grave ad una pluralità di allergeni possono essere più reattivi a sfida ripetuto, sia accidentale, diagnostica o terapeutica. Tali pazienti possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina usati per trattare le reazioni allergiche. idroclorotiazide Quando somministrato in concomitanza dei seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: L'alcol, barbiturici o narcotici - può verificare il potenziamento dell'ipotensione ortostatica. può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico - farmaci antidiabetici (antidiabetici orali e insulina). Altri farmaci antipertensivi & ndash; effetto additivo o di potenziamento. Colestiramina e colestipolo - L'assorbimento di idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio anionico. Singole dosi di colestiramina e colestipolo legano l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento nel tratto gastrointestinale fino al 85 per cento e 43 per cento, rispettivamente. I corticosteroidi, ACTH - intensificata deplezione degli elettroliti, in particolare ipokaliemia. Amine pressorie (ad esempio noradrenalina) - possibili diminuita risposta alle amine pressorie, ma non abbastanza da precluderne l'uso. rilassanti muscolari scheletriche, non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina) - possibile aumento della risposta ai rilassante muscolare. Lithium-in genere non deve essere somministrato con diuretici. agenti diuretici riducono la clearance renale del litio e aggiungono un elevato rischio di tossicità del litio. prima dell'utilizzo di tali preparati con bisoprololo fumarato e idroclorotiazide, consultare il foglietto illustrativo per le preparazioni al litio. farmaci anti-infiammatori non steroidei - In alcuni pazienti, la somministrazione di un agente anti-infiammatori non steroidei può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici, e gli effetti antipertensivi di loop, risparmiatori di potassio e diuretici tiazidici. Pertanto, quando fumarato bisoprololo e idroclorotiazide e agenti anti-infiammatori non steroidei sono utilizzati contemporaneamente, il paziente deve essere osservato attentamente per determinare se si ottiene l'effetto desiderato del diuretico. Nei pazienti trattati con tiazidici, reazioni di sensibilità può avvenire con o senza una storia di allergia o asma bronchiale. reazioni di fotosensibilità e possibile esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico sono stati riportati in pazienti trattati con tiazidici. Gli effetti antipertensivi dei tiazidici possono essere aumentati nel paziente post-simpaticectomia. Interazioni test di laboratorio Sulla base delle relazioni che coinvolgono tiazidici, bisoprololo fumarato e idroclorotiazide possono diminuire i livelli sierici di iodio legato alle proteine senza segni di disturbi della tiroide. Perché include un tiazidico, fumarato bisoprololo e idroclorotiazide deve essere interrotta prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea (vedi PRECAUZIONI - malattia delle paratiroidi). Informazioni per i pazienti I pazienti, specialmente quelli con malattia coronarica, dovrebbero essere avvertiti di evitare la sospensione uso di bisoprololo fumarato e idroclorotiazide, senza un medico & rsquo; s supervisione. I pazienti devono essere informati anche di consultare un medico se si verifica qualsiasi difficoltà di respirazione, o se sviluppano altri segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia o eccessiva bradicardia. I pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o pazienti diabetici trattati con insulina o ipoglicemizzanti orali, devono essere avvertiti che i beta-bloccanti possono mascherare alcune delle manifestazioni di ipoglicemia, in particolare tachicardia e bisoprololo fumarato deve essere usato con cautela. I pazienti devono sapere come reagiscono a questo farmaco prima che operano automobili e macchinari o di impegnarsi in altri compiti che richiedono attenzione. I pazienti devono essere informati che le reazioni di fotosensibilità sono stati riportati con tiazidici. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide studi a lungo termine non sono stati condotti con la combinazione bisoprololo fumarato / idroclorotiazide. Studi a lungo termine sono stati condotti con fumarato bisoprololo orale da somministrare nel cibo dei topi (20 e 24 mesi) e nei ratti (26 mesi). Nessuna evidenza di potenziale cancerogeno è stato osservato nei topi dosati fino a 250 mg / kg / giorno o ratti dosaggio fino a 125 mg / kg / giorno. Sulla base del peso corporeo, queste dosi sono di 625 e 312 volte, rispettivamente, la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 20 mg o 0,4 mg / kg / die, sulla base di 50 individui kg; su una base di superficie corporea, queste dosi sono 59 volte (topi) e 64 volte (ratti) la MRHD. studi di alimentazione due anni in topi e ratti, condotti sotto gli auspici del National Toxicology Program (NTP), topi e ratti con dosi di idroclorotiazide trattati fino a rispettivamente 600 e 100 mg / kg / die,. Sulla base del peso corporeo, queste dosi sono 2400 volte (nei topi) e 400 volte (nei ratti) la MRHD di idroclorotiazide (12,5 mg / die) in bisoprololo fumarato e idroclorotiazide. Su una base di superficie corporea, queste dosi sono 226 volte (nei topi) e 82 volte (nei ratti) MRHD. Questi studi hanno scoperto prove di potenziale cancerogeno di idroclorotiazide in ratti o topi femmina, ma non vi erano prove ambigue di hepatocarcinogenicity nei topi maschi. mutagenesi Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide Il potenziale mutageno della combinazione / idroclorotiazide bisoprololo fumarato è stata valutata nel test di mutagenicità microbica (Ames), la mutazione puntiforme e test di aberrazione cromosomica in cellule di criceto cinese V79, e il test dei micronuclei nei topi. Non c'è stata evidenza di potenziale mutageno in questi in vitro e in vivo. Il potenziale mutageno di fumarato bisoprololo è stata valutata nel test di mutagenicità microbica (Ames), la mutazione puntiforme e saggi di aberrazione cromosomica su cellule di criceto cinese V79, il test di sintesi non programmata del DNA, il test dei micronuclei nei topi, e il saggio citogenetica nei ratti. Non c'è stata evidenza di potenziale mutageno in questi in vitro e in vivo. L'idroclorotiazide non è risultato genotossico in test in vitro utilizzando ceppi TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 TA 1538 di Salmonella typhimurium (test di Ames); nel test di ovaio di criceto cinese (CHO) per le aberrazioni cromosomiche; o in test in vivo utilizzando il mouse cromosomi delle cellule germinali, cromosomi midollo criceto osso cinesi, e il gene tratto letale recessivo Drosophila legato al sesso. I risultati positivi sono stati ottenuti nel test in vitro CHO scambio tra cromatidi fratelli (clastogenicità) e nella cella di linfoma di topo (mutagenicità) saggi, con concentrazioni di idroclorotiazide di 43 to1300 & micro; g / mL. I risultati positivi sono stati ottenuti anche nel saggio non disgiunzione nidulans, con una concentrazione non specificato di idroclorotiazide. Compromissione della fertilità Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide Studi sulla riproduzione nei ratti non hanno mostrato alcun compromissione della fertilità con il bisoprololo fumarato / idroclorotiazide dosi di combinazione contenente fino a 30 mg / kg / die di bisoprololo fumarato in associazione con 75 mg / kg / die di idroclorotiazide. Sulla base del peso corporeo, queste dosi sono 75 e 300 volte, rispettivamente, la MRHD di bisoprololo fumarato e idroclorotiazide. Su una base di superficie corporea, queste dosi di studio sono 15 e 62 volte, rispettivamente, MRHD. Studi sulla riproduzione nei ratti non hanno mostrato alcun compromissione della fertilità a dosi fino a 150 mg / kg / die di bisoprololo fumarato, o 375 e 77 volte la MRHD sulla base del peso corporeo e dell'area di superficie corporea, rispettivamente. Idroclorotiazide non ha avuto effetti negativi sulla fertilità dei topi e ratti di entrambi i sessi negli studi in cui sono stati esposti queste specie, attraverso la loro dieta, a dosi fino a 100 e 4 mg / kg / die, rispettivamente prima dell'accoppiamento e durante la gestazione. multipli corrispondenti di massime dosi raccomandate umani sono 400 (topi) e 16 (ratti) sulla base del peso corporeo e 38 (topi) e 3,3 (ratti) sulla base della superficie corporea. Gravidanza Effetti e ndash teratogeni; Gravidanza categoria C Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide Nei ratti, il bisoprololo fumarato / idroclorotiazide (B / H) combinazione non è risultata teratogena a dosi fino a 51,4 mg / kg / die di bisoprololo fumarato in associazione con 128,6 mg / kg / die di idroclorotiazide. Bisoprololo fumarato e dosi idroclorotiazide utilizzati nello studio sul ratto sono, come multipli del MRHD a combinazione, 129 e 514 volte maggiore, rispettivamente, su una base di peso corporeo, e 26 e 106 volte maggiore, rispettivamente, sulla base della superficie corporea la zona. La combinazione di droga è stata la madre (riduzione del peso corporeo e consumo di cibo) a B 5,7 / H 14.3 (mg / kg / die) e superiori, e fetotossici (aumento riassorbimenti fine) al B 17,1 / H 42.9 (mg / kg / die) e più alto. Tossicità materna era presente 14/57 volte la MRHD di B / H, rispettivamente, sulla base del peso corporeo, e 3/12 volte la MRHD di B / H dosi rispettivamente, sulla base della superficie corporea. Fetotossicità era presente 43/172 volte la MRHD di B / H, rispettivamente, sulla base del peso corporeo, e 9/35 volte la MRHD di B / H dosi rispettivamente, sulla base della superficie corporea. Nei conigli, la combinazione B / H non è risultato teratogeno a dosi di B 10 / H 25 (mg / kg / die). Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide utilizzato nello studio coniglio non erano teratogena a 25/100 volte il B / H MRHD rispettivamente, sulla base del peso corporeo, e 10/40 volte, la B / H MRHD, rispettivamente, sulla base della superficie corporea la zona. La combinazione di droga era la madre (riduzione del peso corporeo) in B 1 / H 2,5 (mg / kg / die) e superiori, e fetotossico (aumento dei riassorbimenti) a B 10 / H 25 (mg / kg / die). I multipli del MRHD per la combinazione B / H che erano maternotossici sono, rispettivamente, 2,5 / 10 (sulla base del peso corporeo) e 1/4 (sulla base della superficie corporea), e per fetotossicità erano, rispettivamente, 25/100 (sulla base del peso corporeo) e 10/40 (sulla base di superficie corporea). Non ci sono studi adeguati e ben controllati con bisoprololo fumarato e idroclorotiazide nelle donne in gravidanza. fumarato bisoprololo e idroclorotiazide deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Nei ratti, bisoprololo fumarato non era teratogena a dosi fino a 150 mg / kg / giorno, che erano 375 e 77 volte la MRHD sulla base del peso corporeo e della superficie corporea, rispettivamente. Bisoprololo fumarato era fetotossici (aumento dei riassorbimenti fine degli anni) a 50 mg / kg / die e la madre (diminuzione dell'assunzione di cibo e aumento di peso corporeo) a 150 mg / kg / die. La tossicità fetale nei ratti verificato a 125 volte la MRHD sulla base del peso corporeo e 26 volte la MRHD sulla base della superficie corporea. La tossicità materna è verificato a 375 volte la MRHD sulla base del peso corporeo e 77 volte la MRHD sulla base della superficie corporea. Nei conigli, bisoprololo fumarato non è risultato teratogeno a dosi fino a 12,5 mg / kg / die, che è di 31 e 12 volte la MRHD basato sul peso corporeo e dell'area di superficie corporea, rispettivamente, ma era embrioletali (all'aumento del riassorbimento precoce) a 12,5 mg / kg / giorno. Idroclorotiazide stato somministrato per via orale a topi e ratti gravidi durante rispettivi periodi di maggior dell'organogenesi a dosi fino a rispettivamente 3000 e 1000 mg / kg / giorno,. A queste dosi, che sono multipli della MRHD pari a 12.000 per topi e 4000 per i ratti, in base al peso corporeo, e pari a 1.129 per topi e 824 per i ratti, sulla base di superficie corporea, non vi era alcuna prova di danni ai feto. Ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Effetti non teratogeno I tiazidici attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale. L'uso di tiazidici in donne in gravidanza richiede che il beneficio previsto essere pesato contro i possibili rischi per il feto. Questi rischi includono ittero fetale o neonatale, pancreatite, trombocitopenia, e, eventualmente, altre reazioni avverse che si sono verificati negli adulti. Le madri che allattano Fumarato di Bisoprolol da solo o in combinazione con HCTZ non è stato studiato nelle donne che allattano. I tiazidici sono escreti nel latte materno. Piccole quantità di bisoprololo fumarato (& lt; 2% della dose) sono stati rilevati nel latte di ratti in allattamento. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei bambini allattati, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia del bisoprololo fumarato e idroclorotiazide in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Negli studi clinici, almeno 270 pazienti trattati con bisoprololo fumarato più idroclorotiazide sono stati 60 anni di età o più. HCTZ aggiunto significativo per l'effetto antipertensivo di bisoprololo nei pazienti ipertesi anziani. Non sono state osservate differenze complessive di efficacia o di sicurezza tra questi pazienti ei pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Reazioni avverse Bisoprololo fumarato e idroclorotiazide Bisoprololo fumarato / idroclorotiazide 6,25 mg è ben tollerata nella maggior parte dei pazienti. La maggior parte degli effetti avversi (EA) sono stati lievi e transitori. In più di 65.000 pazienti trattati in tutto il mondo con bisoprololo fumarato, le occorrenze di broncospasmo sono stati rari. I tassi di interruzione per eventi avversi sono stati simili per bisoprololo fumarato / idroclorotiazide 6,25 mg e pazienti trattati con placebo. Negli Stati Uniti, 252 pazienti hanno ricevuto bisoprololo fumarato (2,5, 5, 10, o 40 mg) / idroclorotiazide 6,25 mg e 144 pazienti hanno ricevuto placebo in due studi controllati. Nello Studio 1, bisoprololo fumarato 5 / idroclorotiazide 6,25 mg è stato somministrato per 4 settimane. Nello Studio 2, bisoprololo fumarato 2.5, 10, o 40 / idroclorotiazide 6,25 mg è stata somministrata per 12 settimane. Tutti gli eventi avversi, sia di droga legato o meno, e per droga eventi avversi nei pazienti trattati con bisoprololo fumarato 2,5-10 / idroclorotiazide 6,25 mg, ha riferito durante i periodi, 4 settimane di trattamento comparabili di almeno il 2% di bisoprololo fumarato / HCTZ 6,25 Mg pazienti trattati (più ulteriori esperienze avverse selezionate) sono presentate nella tabella seguente: a) Medie regolati per combinare tra gli studi. b) combinato tra gli studi. Altre esperienze avverse che sono state riportate con i singoli componenti sono elencati di seguito. Bisoprolol Fumarate Sistema nervoso centrale Sistema nervoso centrale idroclorotiazide Sistema nervoso centrale Bisoprolol Fumarate Negli studi clinici, il cambiamento laboratorio più frequentemente riportata è stato un aumento della trigliceridemia, ma questo non era un risultato coerente. Sono state riportate anomalie dei test epatici sporadica. Nessun paziente ha avuto aumenti concomitanti superiore a due volte il normale. L'incidenza di più occorrenze è stata dell'1,9%. Per aumenti concomitanti in SGOT e SGPT maggiore di due volte il normale, l'incidenza era dell'1,5%. L'incidenza di molteplici occorrenze era 0,3%. In molti casi questi aumenti sono stati attribuiti a disturbi di fondo, o risolti durante il trattamento continuato con bisoprololo fumarato. Altre modifiche di laboratorio inclusi piccoli aumenti di acido urico, creatinina, azotemia, potassio sierico, glucosio e fosforo e diminuisce in WBC e piastrine. Questi non erano generalmente di importanza clinica e raramente l'interruzione del bisoprololo fumarato. Come con gli altri beta-bloccanti, conversioni ANA sono stati segnalati anche sulla fumarato bisoprololo. Circa il 15% dei pazienti in studi a lungo termine convertiti in un titolo positivo, anche se circa un terzo di questi pazienti sono stati successivamente riconvertito ad un titolo negativo durante la terapia continuata. idroclorotiazide sovradosaggio Bradicardia e / o ipotensione sono stati notati. agenti simpaticomimetici sono stati somministrati in alcuni casi, e tutti i pazienti recuperati. bradicardia Somministrare IV atropina. Se la risposta è inadeguata, isoproterenolo o altro agente con proprietà cronotropi positivi può essere somministrato con cautela. In alcune circostanze, l'inserimento di pacemaker transvenoso può essere necessario. glucagone per via endovenosa può essere utile. I pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati con infusione di isoproterenolo o l'inserimento pacemaker cardiaco transvenoso, a seconda dei casi. Insufficienza cardiaca congestizia Broncospasmo
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